Mecanismele patogenice moleculare în tulburările psihiatrice majore

Dragoș Marinescu¹, Gabriel Mogoș², Ileana Marinescu³, Adelina Mogoș^4
1Prof. Univ. Dr. Dragoș Marinescu, Academia de Științe Medicale din România, ASMR
²Șef Lucrări Dr. Gabriel Mogoș, UMF Craiova, Președintele Societății Științifice  Române de Oxigen-Ozonoterapie
³Conf. Univ. Dr. Ileana Marinescu, UMF Craiova
⁴Adelina Mogoș, Psiholog clinician, Spitalul Clinic CF Craiova

Discrepanța relativă între rezultatele terapeutice expectate pentru terapiile medicamentoase din tulburările psihiatrice majore și rata mare a remisiunilor incomplete, cu multiple recăderi, disfuncții cognitive și sociale, dar și a numărului mare de comorbidități somatice și psihiatrice, a determinat reevaluarea mecanismelor patogenice, insistându-se pe implicarea elementelor biologice, celulare și moleculare.

În studiul vulnerabilităților gennetice, un loc special, în opinia noastră, trebuie acordat stării de vulnerabilitate latentă sau de spectru. Acest tip de vulnerabilitate poate fi semnalată de datele anamnestice familiale pozitive pentru boli genetice sau neurodegenerative, dar și ale unor afecțiuni cardio sau cerebrovasculare și metabolice.

Frecvent, aceste vulnerabilități se pot anticipa clinic prin apariția unor efecte adverse ale medicației psihotrope, care indică de fapt un potențial mecanism patogenic ce amplifică riscul de apariție a evoluțiilor defavorabile sau neurodegenerative.

În acest context, cursul își propune să prezinte unele corelații clinice cu elemente disfuncționale de biologie celulară și moleculară, insistând pe importanța acestora în perspectiva unor noi strategii de abordare terapeutică.

1. Rolul disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ în tulburarea depresivă

În cadrul tulburării depresive se recunoaște modelul patogenic multisistemic care subliniază rolul important al mecanismelor proinflamatorii, al disfuncțiilor imunitare și endoteliale. Consecințele acestora sunt reprezentate la nivel cerebral, somatic și periferic de diminuarea neuro și cardio-protecției, disfuncția circulatorie cerebrală și alterarea funcționalității miocardice, care determină scăderea fracției de ejecție și alterarea implicită a perfuziei sanguine cerebrale, determinând starea de ischemie cerebrală cronică, care favorizează scăderea aportului energetic metabolic la nivel neuronal, perturbând funcționalitatea corectă a trinomului neuron-astroglie-unitate neurovasculară.

Alături de vulnerabilitatea genetică latentă, o importanță majoră o au manifestările epileptice identificate în antecedentele pacienților. Acestea reprezintă un grup important de factori epigenetici, corelat, fie cu anomaliile de neurodezvoltare (encefalopatia hipoxică, hiperglutamatergică), sau ca efect secundar advers a terapilor electro-convulsivante. Acești fatori epigenetici alterează conectivitatea la nivel axonal, determinând disfuncții oligodendrogliale care produc diminuarea procesului de mielinizare, iar deficitul de mielină alterează funcția axonală.

Disfuncția axonală poate fi semnalizată clinic prin fenomene de tip disconectiv, cu instalarea și progresia disfuncției executive, care la evaluarea psihometrică obiectivează un deficit major al capacității de exprimare verbală, asociat cu alterarea conectivă a cortexului frontal stâng, în timp ce perturbarea fluenței verbale este asociată cu leziuni frontale sau parietale drepte. Aceste tulburări asociate cu hiperintensitățile de substanță albă semnalizează riscul unor disconectivități progrediente la nivel talamo-cingulo cortical, dar și la nivelul hipocampului, al conexiunilor fascicului uncinat cu structurile prefrontale. Acest tip de disfuncție executive indică un înalt potential de rezistență terapeutică medicamentoasă și un risc de dezvoltare a patologiilor neurodegenerative.

Disfuncția mitocondrială și prezența stresului oxidativ sunt puternic reprezentate în tulburarea depresivă. Disfuncția mitocondrială favorizează stresul oxidativ, descreșterea nivelelor de adenosin-trifosfat (ATP), cu unul dintre cele mai importante elemente ale neurotransmisiei postsinaptice, fiind un mesager secundar cu importanță strategică majoră. Disfuncția mitochondrială determină și alterarea procesului de fosforilare oxidativă, perturbând homeostazia ionului de calciu și declanșând apoptoza neuronală.

Funcția mitocondrială alterată produce cantități mari de ROS (Reactive Oxygen Species), care la rândul lor, determină un proces de oxidare excesivă a structurilor celulare neuronale și gliale, perturbând homeostazia mitocondrială, care produce scăderea capacității de semnalizare interneuronală și eliberarea de neurotransmițători. Se reduce dramatic neuroplasticitatea și capacitatea de substituție a elementelor neuronale disconective de la nivelul hipocampului și a circuitelor cognitive, favorizând progresia rapidă a deficitului cognitiv.

Un alt element biologic molecular implicat în patogeneza depresiei, este reprezentat de diminuarea factorului nuclear eritroid 2 (Nrf2). Ineficiența funcțională a acestui element indică riscul apariției unor comorbidități somatice în evoluția depresiei (HTA, diabet zaharat de tip II, catarctă, osteopenie și osteoporoză) sau a unor evoluții neurodegenerative (boala Alzheimer sau boala Parkinson).

Spectrul genetic al disfuncției mitocondriale în tulburarea depresivă poate fi corelat cu indicatorii neuroimagistici:

• leziunile focale din formațiunile de substanță neagră, subcorticale, respectiv ganglionii bazali, sunt asociate cu fenomene extrapiramidale, tendință la hiperprolactinemie și sindrom dopaminergic frontal, cu anhedonia, apatie, adinamie și deteriorarea funcției executive. Leziunile focale neuronale la nivelul structurilor bulbo-pontine sunt asociate cu sindromul de disfuncție a sistemului nervos autonom (tendință la hipotensiune ortostatică sau tulburări de ritm cardiac) sindromul disautonomic;
• leziuni ale substanței albe, frecvent asociate cu disconectivitatea și disfuncția cognitivă progredientă și cu riscul unor complicații cardio-vasculare coronariene acute.

2. Beneficiile potențiale ale ozono-terapiei ca și terapie complementară în tulburările psihiatrice majore

Ozono-terapia are un rol important în recâștigarea funcționalității mitocondriale, printr-un puternic efect antioxidant la nivel celular, care permite reechilibrarea funcțională a membranei mitocondriale, reducând astfel stresul oxidativ. Principala acțiune a  ozonului medical este reprezentată de activarea factorului nuclear eritroid 2 (Nrf2), prin care se realizează o armonizare homeostatică intracelulară.

În același timp, recâștigarea eficacității Nrf2 exercită o protecție privind potențialul de dezvoltare al comorbidităților somatice datorate disfuncției mitocondriale și stresului oxidativ, întrucât Nrf 2 reechilibrează funcția mitocondrială și homeostazia sintezei proteinelor de la nivel sinaptic, atât la nivelul hipocampului cât și la nivelul cortexului frontal. Diminuarea stresului oxidativ și scăderea producției de ROS diminuă inflamația, activarea microglială și superproducția de glutamat, reechilibrând balanța GABA/glutamat și implicit, anulând efectul excitotoxic și apoptotic al hiperglutamatergiei.

Datorită acestor calități, oxigen-ozono-terapia poate reface circuitele sinaptice cerebrale din tulburarea depresivă, putând scade, aducând beneficii de tip complementar, care pot îmbunătăți evoluția tulburării depresive, scăderea riscului recidivelor și al remisiunilor incomplete, dar și contribuind la diminuarea apariției comorbidităților de tip autoimun, cardio- și cerebrovascular, sindrom metabolic și diabetului zaharat.

Oxigen-ozono-terapia poate preveni sau diminua efectele adverse induse de medicația psihotropă și non-psihotropă, ameliorând complianța și aderența la tratamentul medicamentos, diminuând semnificativ discontinuarea acesteia.